Dès 1198, l'utilisation d'un orgue est attestée dans la cathédrale. En 1403, sur la même tribune que celle qui accueille l'instrument actuel, un grand orgue gothique est érigé par le facteur d'orgues Frédéric Schambantz. Cet orgue connaît une longévité exceptionnelle : complété en 1610 d'un positif par Valérian de Héman (1584-1641) puis de deux autres claviers au cours du XVIIe siècle, ce grand plein-jeu médiéval, dit Blockwerk, sonnera jusqu'à son démontage en 1730, soit durant plus de trois siècles. L'orgue est reconstruit dans une esthétique classique entre 1730 et 1733 par François Thierry (1677-1749) dans un buffet majestueux, en conservant le positif de 1610. En 1784-1788, François Henri Clicquot (1732-1790), renouvelle le positif de dos ainsi que tous les jeux d'anches.
Jusqu'ici témoin de la facture d'orgue classique, un très grand instrument symphonique est conçu, dans le buffet monumental du XVIIIe siècle, par Aristide Cavaillé-Coll (1811-1899), facteur d'orgues majeur pour le XIXe siècle tant par l'ampleur et le nombre de ses oeuvres que par ses inventions techniques. Débutant en 1863, la reconstruction prend place dans le grand chantier dirigé par l'architecte Viollet-le-Duc, et elle est présentée en 1867 à l'Exposition universelle de Paris. L'orgue est inauguré en 1868.
Des modifications de la partie instrumentale ont lieu tout au long du XXe siècle : remanié en 1902 par Charles Mutin, à la demande de Louis Vierne, l'instrument de Cavaillé-Coll est plus profondément transformé entre 1959 et 1975, pour répondre aux souhaits de Pierre Cochereau, d'abord par Jean Hermann puis par Robert Boisseau.
Entre 1990 et 1992, prend place une importante restauration de l'orgue symphonique de Cavaillé-Coll intégrant les éléments des XVIIe et XVIIIe siècles. La composition de Cavaillé-Coll est partiellement rétablie, tout en conservant les ajouts demandés par Pierre Cochereau. L'orgue est alors augmenté informatiquement.
Initié à l'occasion des 850 ans de la cathédrale (2013), une nouvelle campagne de travaux est confiée par la direction régionale des affaires culturelles (conservation régionale des monuments historiques) au groupement de facteurs d'orgue Bertrand Cattiaux et Pascal Quoirin, sous la maîtrise d'oeuvre d'Eric Brottier entre 2012 et 2014.
Le 20 septembre 2014, l'orgue est inauguré : il est désormais constitué de 115 jeux et 7952 tuyaux répartis sur 5 claviers de 56 notes et un pédalier de 30 notes.
L'ancien buffet de positif de Clicquot, déposé du temps de Cavaillé-Coll et l'ancienne console de Cavaillé-Coll déposée du temps de Pierre Cochereau sont conservés dans la tour sud de la cathédrale.
L'incendie du 15 avril 2019 met l'orgue hors d'état de jeux. L'empoussièrement et la contamination au plomb rend nécessaire la vérification des éléments constitutifs de l'instrument et leur nettoyage approfondi. Ces interventions impliquent un projet de dépose partielle.